Primäre, früh auftretende Krankheiten der Knochenmineraldichte (KMD) gehören zu den monogenen Osteoporose-Formen, die durch pathogene Varianten in einem Gen verursacht werden. In der zur Verfügung stehenden großen Patient:innen-Kohorte mit früh-manifester KMD-Reduktion (P1) wurde bei ~30% der Patient:innen eine Variante unklarer Signifikanz (VUS) aufgedeckt. Zur Reklassifizierung werden alle VUS von uns neu bewertet, was für einige Patient:innen zur molekularen Diagnose führen wird. Zur Identifizierung neuer Krankheitsgene (Kandidatengene) bei genetisch ungelösten Patient:innen mit früh-manifester KMD-Reduktion re-analysieren wir vorhandene Exom-Sequenzierung (WES)- und Genom-Sequenzierung (WGS)-Daten. Bei ausgewählten Patient:innen mit früh-manifester KMD-Reduktion bzw. nicht-klassischer Hypophosphatasie, für die keine molekulare Diagnose und WGS-Daten vorliegen, setzen wir WGS zur Aufdeckung neuer Krankheitsgene ein. Bei Patient:innen mit Varianten im selben Kandidatengen suchen wir nach spezifischen Kombinationen von klinischen Merkmalen, osteologischen Parametern, immunologischen und/oder metabolischen Veränderungen im Serum (P1, P6, P7, CP2). Nach der Kandidatengen-Identifizierung folgen funktionelle Studien, um die Pathogenität von Varianten zu bestätigen und den Pathomechanismus zu untersuchen. Wir verfügen über ein breites Spektrum an biochemischen und zellbiologischen Methoden und werden je nach Kandidatengen mit P1, P4, P6 und/oder P7 zusammenarbeiten. Das übergreifende Ziel dieses Projekts ist es, unser Wissen über neue Krankheitsgene für diese Gruppe von osteologischen Erkrankungen zu erweitern.

Institut für Humangenetik