Wissenschaftler: Prof. Dr. Julio Brito, Prof. Dr. Patricia Siques (Iquique);

Prof. Dr. Rainer Böger, Dr. Juliane Hannemann (Hamburg)

Leben und Arbeiten unter den Bedingungen großer Höhenexposition führt aufgrund der chronischen Hypoxie zu funktionellen und morphologischen Veränderungen des rechten Ventrikels und des pulmonalen Gefäßsystems. Das Auftreten eines Höhen-assoziierten Lungenhochdrucks ist mit einer Inzidenz von 10% sehr häufig. Vor kurzem wurde die Situation einer wiederholten, kurzzeitigen Höhenexposition unter dem Begriff der chronisch-intermittierenden Hypoxie (chronic intermittent hypoxia (CIH)) als eigenständige pathophysiologische Entität beschrieben. Diese Art der Höhenexposition ist unter chilenischen Minenarbeitern häufig, die Schichten von 4 bis 15 Tagen Dauer in Höhen oberhalb von 3.500 m verbringen, gefolgt von einer mehrtägigen Erholungsphase auf Meeresniveau. Hier kommt es zu einem chronisch wiederholten Durchlaufen der Höhenakklimatisation und einer Hypoxie-Adaptation, die nicht nur bei Minenarbeitern, sondern auch bei Grenzkontrollpersonal, Armeeangehörigen und Mitarbeitern der astronomischen Observatorien auf dem Andenplateau häufig zu gesundheitlichen Komplikationen führt. Allein in Chile sind schätzungsweise 100.000 Berufstätige durch chronisch-intermittierende Hypoxie belastet, und die Zahlen steigen kontinuierlich.

Viele Aspekte der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind jedoch ebenso unklar wie die klinischen Konsequenzen. Einige Studien wiesen auf ähnliche Veränderungen im Lungenkreislauf hin wie bei der chronischen Hypoxie – wie der Anstieg des pulmonal arteriellen Druckes und die rechtsventrikuläre Belastung und Hypertrophie. In Tiermodellen konnten auch funktionelle und strukturelle Umbauvorgänge im pulmonalen Gefäßsystem beobachtet werden.

Unsere Studien haben zum Ziel, die molekularen Mechanismen, die bei chronisch-intermittierender Hypoxie aktiviert werden, besser zu verstehen und damit einen Beitrag zur Entschlüsselung der Hypoxie-bedingten Hypertonie zu leisten. Durch die Entdeckung prädiktiver Biomarker hoffen wir, die frühzeitige Diagnostik bei den betroffenen Arbeitern zu verbessern und neue präventive und therapeutische Interventionsstrategien zu finden.

Projektpartner und Förderung: Universidad Arturo Prat, Iquique (Chile), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Wissenschaftler: Dr. Juliane Hannemann, Prof. Dr. Rainer Böger (Hamburg)

Hypoxie ist eine vitale Bedrohung für jede Zelle und für den Organismus als Ganzen. Daher wundert es nicht, dass komplexe molekulare und physiologische Mechanismen es ermöglichen, begrenzte Zeiträume auch unter Hypoxie zu überleben. Dabei führt Hypoxie im systemischen Kreislauf und im pulmonalen Kreislauf zu entgegengesetzten Reaktionen: Während es in der systemischen Zirkulation zu einer hypoxischen Vasodilatation kommt, die wesentlich durch Stickstoffmonoxid (NO) vermittelt wird, bewirkt Hypoxie im pulmonalen Gefäßsystem eine Vasokonstriktion. Dieses auf den ersten Blick paradoxe Phänomen ist seit 1946 als Euler-Liljestrand-Mechanismus bekannt und in der Physiologie-Lehrbücher eingegangen. Die molekularen Mechanismen und die intrazellulären Signalwege, die dieser Reaktion zugrunde liegen, sind jedoch bis heute unbekannt.

Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) ist ein endogener Inhibitor der NO-Synthase. Wir haben in vorangegangenen Studien zeigen können, dass es bei chronischer Hypoxie und bei chronisch-intermittierender Hypoxie zu einem Anstieg der ADMA-Konzentration kommt, die durch Hemmung der NO-Bildung zur pulmonalen Vasokonstriktion beitragen könnte. Die ADMA-Konzentration wird auf verschiedene Einflüsse reguliert: Die Biosynthese geschieht durch Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMTs) und die Metabolisierung durch Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolasen (DDAH1 und DDAH2). Ein alternativer Metabolisierungsweg wird durch die Alanin-Glyoxylat-Transferase-2 (AGXT-2) vermittelt. In unserem Projekt versuchen wir die molekulare Regulation dieser enzymatischen Stoffwechselwege unter Hypoxie auf genetischer und epigenetischer Ebene, auf Proteinebene und auf Aktivitätsebene zu entschlüsseln.

Projektpartner und Förderung: Georg & Jürgen Rickertsen Stiftung, Hamburg

Wissenschaftler: Prof. Dr. Patricia Siques (Iquique)

In diesem Projekt sollen die Stoffwechselwege und die Herz- Kreislaufwirkungen, die während einer Exposition in großen Höhen durch ADMA und durch reaktive Sauerstoffspezies vermittelt werden, aus epidemiologischer und metabolier Sicht analysiert werden.

Förderung: Regionalregierung von Tarapaca (Chile)

Wissenschaftler: Prof. Dr. Julio Brito (Iquique)

Diese Projekt fokussiert auf die akademische Aus- und Weiterbildung von Nachwuchswissenschaftlern, um sie bei der Erlangung eines Doktorgrades (PhD) zu unterstützen und damit eine kritische Masse gut ausgebildeter Junior-Wissenschaftler zu generieren und die Erforschung der medizinischen und biologischen Konsequenzen der Höhenexposition in der Andenregion nachhaltig zu fördern.

Förderung: Regionalregierung von Tarapaca (Chile)