Das Institut wurde als Institut für Mathematik und Datenverarbeitung in der Medizin (IMDM) im Jahre 1978 mit der Berufung von Prof. Dr. Jürgen Berger für die „Mathematik in der Medizin“ und Prof. Dr. Karl-Heinz Höhne für die „Medizinische Informatik“ ins Leben gerufen.

Mit der Umstrukturierung des UKE wurde die Abteilung Mathematik in der Medizin Anfang 2003 in das selbständige Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (IMBE) innerhalb des neu gegründeten Zentrums für Experimentelle Medizin umgewandelt.

Von 2007 bis April 2016 war Prof. Dr. Karl Wegscheider Direktor des Instituts. Er ist seitdem weiter am Institut tätig.

Seit Juli 2014 gibt es mit der Einrichtung eines Lehrstuhls für Epidemiologie einen weiteren Forschungsschwerpunkt am IMBE. Prof. Dr. Heiko Becher hatte zum 1. Juli 2014 einen Ruf an das UKE angenommen. Er leitete die neue Abteilung Epidemiologie am IMBE. Von April 2016 bis September 2022 war er Direktor des Instituts.

Vom 1. Januar 2017 bis 30. Juni 2017 war Frau Prof. Dr. Geraldine Rauch stv. Institutsdirektorin und Leiterin der Abteilung Biometrie.

Frau Prof. Dr. Antonia Zapf ist seit 1. April 2018 Leiterin der Abteilung Biometrie am IMBE. Von April 2018 bis September 2022 hatte sie die Position der stv. Institutsleitung inne. Seit Oktober 2022 ist sie die Direktorin des Instituts.

Seit 24. Mai 2023 ist Prof. Dr. med. Malte Kohns Vasconcelos Leiter der Abteilung Epidemiologie.