Standort:
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Campus Forschung (N27), EG, Raum 00.073/ 00.074/ 00.100
Martinistr. 52
20246 Hamburg

Telefon:
+49 40 7410-59719 (Labor)
+49 40 7410-58798 (Büro Dr. Körbelin)
+49 40 7410-51980 (Büro Dr. Hennigs)

Telefax:
+49 40 7410-57187 (Labor)
+49 40 7410-40084 (Büro)

Website (externer Link):
http://www.endomics.de

Mitarbeiter des Labor-Kernteams:
Dr. rer. nat. Jakob Körbelin (Leiter)
Maria Stamataki, M.Sc. (Ph.D. Student)
Merrit Rothe, M.Sc. (Ph.D. Student)
Julia Lüschow, M.Sc (BTA, Laborleiterin)
Zexin Cao, Master of Surgery (Med. Doktorand)
Julius Klein (Med. Doktorand)

Forschungsschwerpunkte und Mission:

Alle Blutgefäße sind mit einer inneren, einzelligen Endothelschicht ausgekleidet, welche die physiologische Gefäßhomöostase über anti-inflammatorische und anti-thrombogene Signale, Regulation von Vasotonus und Gefäßpermeabilität erhält. Da Endothelzellen (EC) alltäglich einer Vielzahl von Stressreizen ausgesetzt sind, stellen fein abgestimmte Selbsterhaltungs- und Reparaturmechanismen EC Integrität und Überleben sicher. Eine schwerwiegende Störung dieser EC Funktion (= endotheliale Dysfunktion, ED) ist daher eine maßgebliche Eigenschaft nahezu aller Erkrankungen mit pathologisch veränderten Gefäßen sowie von Malignomen.

Wir denken deswegen, dass Endothelzellen der Schlüssel zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen sein können.

Unser Ziel ist es daher mittels integrierter Multi-Omics unter Zuhilfenahme von systembiologischen in silico Analysen sowie zellbiologischer Ansätze die pathologischen molekularen Endothel-Signaturen von Lungengefäßerkrankungen und Bronchialkarzinomen an primären Patientenproben zu entschlüsseln, um so Grundlagen für neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Durch Etablierung zielorganspezifischer AAV-Vektoren mit Endotheltropismus sind wir in der Lage diese molekularen Grundlagen der Endotheldysfunktion auch in vivo zu untersuchen und auf dieser Basis regenerative endothel-basierte pharmakologische und gentherapeutische Ansätze zu testen.

Details zu den wissenschaftlichen Hintergründen, Fragestellungen und eingesetzten Technologien unserer beiden Forschungsschwerpunkte finden sich hier.

Schwerpunkt:
Vaskuläre Gentherapie

Leitung: Dr. rer. nat. Jakob Körbelin

Hintergrund:

Als eine Art riesiges vernetztes Organ stellt die Vaskulatur einen essentiellen Teil des menschlichen Körpers dar, der jede einzelne Körperzelle mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Die Blutgefäße eines einzelnen Menschen erstrecken sich über eine Gesamtlänge von etwa 100.000 km, was einer Entfernung von 2,5 Erdumrundungen entspricht. Die Kapillaren, welche aus nur einer Schicht von Endothelzellen (EC) bestehen, sind die kleinsten Blutgefäße des Körpers und machen insgesamt etwa 80% der Gesamtgefäßstrecke aus. Daher ist es nicht verwunderlich, dass sich eine Vielzahl von Erkrankungen auf endotheliale Dysfunktionen zurückführen lassen. Unser Team arbeitet an der Entwicklung neuartiger endothelialer Gentherapieansätze für unterschiedlichste Krankheitsbilder, welche mit vaskulären Fehlfunktionen in Verbindung gebracht werden, auch über typische Lungen- und Herzkreislauferkrankungen hinaus.

Technologie:

Virale Vektoren auf Basis des Adeno-assoziierten Virus (AAV) sind äußerst vielversprechende Vehikel, um Gene in menschliche Zellen einzuschleusen. Verschiedene solcher AAV-Vektoren („Genfähren) wurden bereits erfolgreich in präklinischen und klinischen Studien zur Gentherapie unterschiedlichster Erkrankungen eingesetzt. Für einige erste Indikationen sind bereits AAV-Vektoren von den Zulassungsbehörden in der EU und den USA zur Behandlung mittels Gentherapie zugelassen worden. Leider lassen sich die meisten verfügbaren AAV-Vektoren nicht effizient für den Gentransfer in Endothelzellen einsetzen. Um AAV-Partikel auf neue, vormals nicht erreichbare Ziele umzulenken (hier: Endothelzellen bzw. endotheliale Oberflächenmoleküle), benutzen wir randomisierte Peptidbanken, welche auf der Kapsidoberfläche von AAV-Partikeln präsentiert werden. Diese, im Receptor Targeting Labor von Prof. Martin Trepel entwickelten, randomisierten AAV-Peptidbanken beinhalten bis zu etwa 100 Millionen unterschiedliche Peptide präsentierende AAV-Kapsidvarianten. Mittels in vivo Screening-Ansätzen über mehrere Selektionsrunden ist es uns gelungen, endotheliale AAV-Vektoren mit Spezifität für verschiedene Organe wie das Gehirn (AAV-BR1) oder die Lunge (AAV2-ESGHGYF) zu isolieren. Der Einsatz dieser AAV-Vektoren ermöglicht uns bereits, neuartige Gentherapieansätze für neurologische und pneumologische Erkrankungen präklinisch zu evaluieren (s. Abschnitt: Molekulare Pathogenese vaskulärer Lungenerkrankungen). Zudem arbeiten wir kontinuierlich an einer Optimierung unserer randomisierten AAV-Peptidbanken und unserer Selektionsansätze (in vitro, in vivo, ex vivo und Kombinationen) zur Isolation optimierter AAV-Vektoren. Dadurch versuchen wir, die Vektor-Effektivität zu erhöhen und das Spektrum vorhandener AAV-Vektoren um weitere Organe und Organismen zu erweitern.

Schwerpunkt:
Molekulare Pathogenese vaskulärer Lungenerkrankungen

Leitung: Dr. med. Jan K. Hennigs

Hintergrund:

Alle vaskulären Erkrankungen inklusive Lungengefäßerkrankungen sind durch pathologische, Gefäßstrukturveränderungen (sog. „Remodelling“) gekennzeichnet.

Die relativ seltene Erkrankung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) dient uns als Modelerkrankung für Lungengefäßerkrankungen, da diese charakterisiert ist durch initialen Verlust von Mikrogefäßen infolge gesteigerter Endothelzell-Apoptose in Verbindung mit der Formierung einer Neointima und medialer sowie adventitialer Verdickung infolge unkontrollierten Wachstums von Fibroblasten und Glattmuskelzell-artigen Zellen.

Dieser pathologische Gefäßumbau, der in ganz ähnlicher Form auch in Gefäßen von Patienten mit Bronchialkarzinomen auftritt, ist eng verbunden mit (epi)genetischen Veränderungen infolge pathologisch gestörter Signaltransduktion auf den Transkriptionsfaktor p53. Im Lungenendothel ist die Aktivierung und Stabilisierung von p53 aber essentiell für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Struktur und Funktion, der Integrität der genomischen DNA, des angiogenetischen und regenerativen Potentials und des Endothelzellüberlebens unter oxidativen oder genotoxischen Stressbedingungen.

Die genaue transkriptionelle Landschaft (und ihre Wechselwirkungen) zur Aufrechterhaltung des Endothelüberleben, von DNA- und Gefäßintegrität in der Lunge sind trotz intensiver Forschungsbemühungen allerdings weiter unklar.

Die Entschlüsselung der epigenetischen und transkriptionell-regulatorischen Mechanismen in der Lungenvaskulatur kann daher helfen, neue, vasoregenerative, den pathologischen Gefäßumbau umkehrende, therapeutische Strategien zu entwickeln.

Technologie:

Wir setzen Methoden der Systembiologie gepaart mit genetischen und funktionellen, zellbiologischen Ansätzen zur weiteren Entschlüsselung der molekularen Pathogenese vorwiegend pulmonaler Gefäßerkrankungen ein.

Hierfür stehen Proben aus unserer neu etablierten, abteilungseigenen Endothelzellbiobank zur Untersuchung mit proteinbiochemischen, zellbiologischen und systembiologischen Technologien aus den Bereich Proteomik (AP-MS), Epigenomik, Transkriptomik sowie Data Mining in öffentlich zugänglichen Datensätzen für integrative in silico Omics-Analysen und Drug Repurposing gepaart mit AAV-basierten, organspezifischen, genetischen in vivo Werkzeugen (s. Abschnitt: Vaskuläre Gentherapie) zur Verfügung.

Ziele:

• Identifikation pathophysiologisch relevanter epigenomischer und transkriptioneller Regulationsmechanismen in Lungengefäßen
• Charakterisierung deren biologischer Funktion und Bedeutung in endothelialer Primärzellkulturen von gesunden Donoren und Patienten mit Lungengefäßerkrankungen und Bronchialkarzinomen.
• Bestimmung deren (gen)-therapeutischen Potentials hinsichtlich Lungengefäßregeneration und -reparatur.

Publikationen:

Eine Übersicht aktuelle Publikationen von Mitgliedern der Arbeitsgruppe findet sich bei Pubmed .